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经典案例

      近日,中国科学技术大学蔡刚团队与南京农业大学王伟武团队合作,在DNA修复的关键蛋白ATR激酶研究方面获得重大突破,在国际上首次在亚纳米尺度上描绘出ATR激酶的三维结构。通过获知这种蛋白对DNA损伤的响应机制,有望指导抗癌新药开发。国际权威学术期刊《科学》12月1日发表了该成果。

  据了解,人体细胞通过不断分裂来修补和替换受损组织,每一次的分裂都需要重新“复印”一次细胞的“遗传蓝图”。随着DNA的复制,会不可避免地发生“错印”,这种损伤若是得不到修复,就会导致细胞的死亡或癌变。

       一旦感受到DNA损伤的迹象,一种叫做ATR激酶的蛋白质就会活化细胞固有修复系统。作为机体负责维持细胞稳态的六大蛋白质激酶之一,ATR激酶负责启动细胞对DNA损伤和复制压力的修复。

  ATR激酶是如何响应DNA损伤的,又如何活化修复系统的?解析ATR激酶的活化机制,一直是现代生命科学领域的核心问题之一。

  据论文通讯作者、中国科学技术大学蔡刚教授介绍,他的团队利用电子显微镜,在0.39纳米的精度下构建了酵母中Mec1—Ddc2复合物的原子模型。这种复合物与人体内的ATR激酶和它的信号通路伴侣蛋白ATRIP,具有很高的结构相似度。

  蔡刚说,对Mec1—Ddc2复合物进行数据收集、图像处理和三维重构的方法,可以获得近原子级别精度的三维结构,有助于阐明人类ATR—ATRIP复合物的结构和分子机制。

  据了解,ATR激酶被视为潜在的癌症治疗靶点。处于待激活状态的ATR激酶,一旦检测到DNA损伤迹象,会迅速被激活。高分辨率的结构信息揭露了ATR激酶的调控位点,阐明其调控机制,有望指导新型癌症治疗药物的开发。

  蔡刚教授和他的团队目前正在对酵母Mec1—Ddc2复合物及人类ATR—ATRIP复合体的不同激活阶段进行成像,期望开发特定性更强和效率更高的ATR激酶抑制剂,以便探索优化癌症治疗的可能性。

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